真性紅細胞增多癥（Polycythemia vera，PV）是一種獲得性的克隆性原發(fā)性紅細胞增生紊亂。原發(fā)性紅細胞增多癥是由于紅系祖細胞內(nèi)在特性異常所致。異常紅系祖細胞在外部調(diào)節(jié)因子的影響下，產(chǎn)生非依賴性或過度增殖，表現(xiàn)出血清中促紅細胞生成素低下的特征，而最常見的原發(fā)性紅細胞增多癥即為真性紅細胞增多癥。

PV 起因于多能造血干細胞的突變，造成了紅細胞生成過多，同時可伴有程度不一的粒細胞和血小板的過度增生。PV 隸屬于骨髓增殖性疾病（MPN），是一組克隆性造血干細胞疾病。一系或多系骨髓細胞不斷地異常增殖。發(fā)病可能為骨髓多能干細胞在向不同方向細胞分化過程中，受不明原因刺激而產(chǎn)生的失控性、持續(xù)性增殖病變。PV 起病隱襲，進展緩慢，晚期可發(fā)生各種轉(zhuǎn)化。年發(fā)病率為 0.4-1.6/10 萬人，50-60 歲多發(fā)。

近年來研究統(tǒng)計表明，PV 患者最常見的基因突變是 JAK2-V617F，下圖所示一項研究中，入組 272 例中國 JAK2 突變PV患者的研究結(jié)果表明（圖 1），骨髓纖維化患者中的中位 JAK2 突變負荷比無骨髓纖維化的PV患者的明顯更高，意味著 JAK2 突變負荷與骨髓纖維化的進展程度和更嚴重的脾腫大、更嚴重的白細胞增高相關(guān)。并且研究發(fā)現(xiàn)造血干細胞移植六月后，JAK2 突變陽性的 PV 患者的復發(fā)率明顯高于 JAK2 突變陰性的患者復發(fā)率。由此提示，對于 PV 患者，更應重視基因突變負荷，用以指導治療方案的選擇。

PV 起病隱匿，可能出現(xiàn)頭痛、多血癥、瘤癢、血栓形成、胃腸道出血等臨床表現(xiàn)。也有患者在發(fā)生失血、缺鐵性貧血，或血栓形成而就診時被發(fā)現(xiàn)。PV 發(fā)病較為常見的老年患者，也是血管性疾病（如冠狀動脈病）發(fā)生率較高的人群。所以導致并發(fā) PV 時血管性疾病的風險顯著增加。

PV 的臨床表現(xiàn)

神經(jīng)癥狀：頭痛最常見。與血粘度升高、血小板增多及腔隙性腦梗塞有關(guān)。

多血質(zhì)表現(xiàn)：皮膚紅紫，結(jié)膜充血。呈現(xiàn)「酒醉」面容。

出血：皮膚粘膜出血。與血管內(nèi)膜損傷、組織缺氧、血小板及凝血因子異常有關(guān)。

肝脾腫大：是 PV 重要體征之一。

血栓形成和栓塞：其中腦血栓形成最多見。

PV 的診斷標準

①HGB：男性 >165 g/L、女性 >160 g/L，或 HCT：男性 >49%、女性 >48%；

②骨髓活檢示三系高度增生伴多形性巨核細胞；

③有JAK2突變。

次要標準：血清 EPO 水平低于正常參考值水平。

PV 診斷需符合 3 條主要標準或第 1、2 條主要標準和次要標準。

PV 的治療

由于臨床上患者多是在體檢時、或診治其他疾病、或發(fā)生血栓事件時才發(fā)現(xiàn)此病，因此經(jīng)常錯過最佳治療時機，而導致不可逆機體損傷。目前對于 PV 患者的一線降細胞治療推薦羥基脲和干擾素 α（IFNα），而對于年輕患者和孕婦推薦優(yōu)先考慮使用干擾素α。PV 的治療目標是避免初發(fā)或復發(fā)的血栓形成、控制疾病相關(guān)癥狀、預防真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化（post-PV MF）和（或）急性白血病轉(zhuǎn)化。抑制骨髓造血功能，使血容量及紅細胞容量盡快接近正常，延長生存期。

我國相關(guān)指南提出 PV 治療原則包括對癥處理、血栓預防、靜脈放血、降細胞治療等，高危患者應進行降細胞治療。推薦羥基脲或 α干擾素（IFN-α）為任何年齡 PV 患者降細胞治療的一線藥物

干擾素 α 治療 PV 的機制

干擾素作為人體天然存在的細胞因子，具有廣泛的抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)功能，包括激活 NK 細胞、CD8+T 細胞、增加腫瘤免疫原性等。IFN α 治療 PV 的作用機制主要為抑制人紅系集落形成細胞增殖，誘導細胞遺傳學緩解以及通過減少 JAK2-V617F 等位基因突變負荷從而抑制血液疾病。

抑制人紅系集落形成細胞增殖：紅細胞過度增殖是 PV 的重要病理特征。干擾素可以抑制類紅細胞集落細胞的生長和分化，并刺激成紅細胞的凋亡。

誘導細胞遺傳學緩解：干擾素通過誘導細胞遺傳學緩解，作為非致白血病治療方法。

降低 JAK2-V617F 等位基因突變負荷：干擾素可直接減少攜帶 JAK2-V617F 突變的造血干細胞數(shù)量達 40％

細胞膜蛋白的研究表明，羥基脲和干擾素 α 影響真性紅細胞增多癥紅細胞黏附和膜蛋白表達（圖 2）。使用羥基尿素（HC）和干擾素 α（IFNα）治療后，PV 患者的鈣網(wǎng)蛋白表達顯著降低。

干擾素 α 治療 PV 的臨床療效

干擾素 α 治療 PV 在內(nèi)的 MPN，97% 患者達到血液學緩解[5]，顯著高于對照組(76%) (P<0.01)。（圖 3）

IFNα 治療 PV 在內(nèi)的 MPN，患者疾病無進展生存率以及整體生存率更高，IFNα 與羥基脲治療患者的疾病無進展生存中位時間(IFN-α 和羥基脲組分別為 5.0 年和 3.1 年)(P<0.001)(圖 4A)和整體生存中位時間(IFN-α 和羥基脲組的 7.8 年vs 5.8 年)(P=0.006) (圖 4B)均有顯著改善。

干擾素 α 治療 PV 的用量用法

IFNα 治療 PV 用藥方法為 30μg~50μg /次，每日或隔日一次皮下注射。一般生效的中位時間為 8~12周，血像改善需 2~3 個月，骨髓細胞學改善需 6~12 個月。聯(lián)合靶向藥物、化療可增強臨床療效。此外，IFNα 還可使 PV 患者的血小板計數(shù)、皮膚瘙癢和脾臟腫大得到顯著改善。

總結(jié)

干擾素 α 具有綜合性的抗腫瘤作用機制，可用于多種骨髓增殖性腫瘤的治療，在治療 MPN 類疾病中，仍然處于一線治療的位置，長期治療有望獲得細胞遺傳學和分子遺傳學深度緩解。PV 治療中，羥基脲或干擾素 α（IFNα）為任何年齡 PV 患者降細胞治療的一線藥物。早期運用干擾素 α 促進臨床和細胞學緩解。

（來源：運私塾）