基于兒童藥物臨床研究的難度，用真實世界數據（RWD）產生真實世界證據（RWE）來補充研究兒童藥臨床開發和注冊申報，有望縮短藥物研發周期、降低臨床研究成本。除兒童用藥外，真實世界研究（RWS）還有很多其他的應用場景。正確認識和充分利用好RWD、RWE、RWS，對加速新藥研發意義重大。

數據治理是重要一環

實際上，無論是在國際還是國內學術舞臺，RWS都屬于新生事物，仍處在探索期。近幾年，在經歷短暫迷茫期后，我們對RWS的認知越來越理性，在設計方法學上也摸索出了一些規律。在我國，不管是RWS的行業關注度、學術活躍度，還是政策支持的力度，都有了顯著提升。

2021年4月，國家藥監局藥品審評中心發布《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》（以下簡稱《指導原則》），明確了RWE適用性評價的兩個階段：第一階段是從數據的可及性、倫理合規、代表性、關鍵變量的完整性、樣本量和源數據活動狀態等維度，對源數據進行初步評價和選擇，判斷其是否滿足臨床研究方案的基本分析要求；第二階段是評價數據的相關性、可靠性，及采用或擬采用數據的治理機制，評估經治理的數據是否適用于產生RWE。經過評估、治理且適用的數據再用來開展RWS。

值得注意的是，大部分學者認為，數據的適用性評價只需開展一次。而在實際研究過程中，適用性評價是不斷重復的過程，始終要基于研究目的和證據用途進行評估，直至這些數據能產生解決問題的RWE。

這在一定程度上反映了數據治理環節的繁雜。以提取數據為例，提取方式是用人工采集還是光學采集？如何保證數據的安全性、真實性、完整性及可溯源？哪些數據需要脫敏？提取后的數據存儲模型如何設計？參與人員如何分工授權？這些問題，都需要制定詳細的標準操作流程（SOP），并對各級角色進行培訓。

對此，《指導原則》也對數據質量控制進行了明確。電子病歷是關鍵數據源，為保證數據準確性和真實性，應有病歷質控標準以滿足分析要求。來源于門診的疾病描述、診斷及其用藥信息，需要有相關證據鏈佐證。對于錄入過程中的任何修改，需要有負責人的確認和簽名，并提供修改原因，確保留下完整的稽查軌跡。在數據提取時，還需評估和確立提取字段，制定相應的核查規則和數據庫架構。在保障數據準確性與完整性上，應制定系統質控和人工質控計劃，對關鍵變量進行全面的核查和源文件調閱，并抽樣核查其他變量。

《指導原則》的出臺對RWS提出了更明確的數據治理要求。針對不同疾病，RWS應建立不同的數據治理模型。從通用模型來看，需要完成從提取、清洗、轉化、傳輸和存儲及質量管理、控制的數據治理閉環過程，以臨床研究場景需求為導向，實現從“采”到“用”的近科研級治理。

RWS應用場景將更加豐富

RWS有幾個常見的分類維度。從研究數據獲取的時間節點來看，可以分為回顧性研究和前瞻性研究；根據研究設計方法不同，可以分為觀察性研究、干預性研究、比較性研究、外部對照臂研究等；根據不同的統計學設計，可以分為描述性研究、橫斷面研究、病例對照研究和隊列研究；從藥物類別來看，包括中藥、化藥及生物免疫制品研究，尤其是生物免疫制品，由于新產品較多，成為RWS的熱點類別。

RWS的應用場景較為豐富。在藥物全生命周期，RWS既可以參與上市前臨床研究，又可以參與藥物上市后臨床研究。在藥物研發階段，RWS產生的RWE可作為隨機對照試驗（RCT）的協同證據，也可以成為獨立證據。例如，在藥物同質化較嚴重的治療領域，合理的對照藥選擇是RCT設計的關鍵，可以通過多臂RWS來確定最合適的對照藥物；在雙盲狀態下開展的RCT，可以通過RWS作為外部對照或歷史對照，實現提前預知和判斷RCT的研究結論，幫助新藥有機會更快地獲得監管機構批準。

此外，對罕見病患者和兒童患者等特殊人群開展RCT時會面臨較多困難與挑戰，常常難以進行或進展緩慢。如何利用RWS等新的研究方法獲得此類特殊人群的臨床療效和安全證據，是值得監管部門、產業界和學術界深入交流和探討的問題。2020年8月，國家藥監局藥審中心發布《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》，在方法學上賦予兒童藥RWS更多的應用空間。

近年來，在新版《中華人民共和國藥品管理法》倡導的藥物全生命周期管理理念下，藥物獲批上市逐漸成為探索藥物臨床價值的起點，藥物上市后各類醫學證據的完善、補充和升級，使得RWS有了更多用武之地。例如，通過附條件批準上市的藥品，上市后需要補充更多的研究證據證明其安全性和有效性，以保障藥品使用安全，并能夠回答監管機構的問題。再如，根據新《藥品注冊管理辦法》相關規定，藥品批準文號的有效期為5年，有效期屆滿需再生產的藥品，需申請再注冊并提交上市后臨床應用總結數據。此時，申請人可以借助RWS提供藥品再注冊時所需的RWD和RWE。RWS還可幫助申請人更高效地完成新藥上市后的安全監測，并為再注冊做好資料提交準備。藥品安全監測是再注冊的必要條件之一，并不是“可做可不做”，而是“必須做”。

在藥物上市后，RWS可以回答在RCT里未被解決的科學問題，如擴大樣本量后的療效和安全評估、新的用法用量、新的聯合用藥方案、完善和修訂說明書等。

RWS還被用于監管決策、定位產品優勢、挖掘新的干預方法、升級循證依據、實現市場拓展，以及基于用藥特征的患者畫像分析等。隨著監管機構、產業界和學術界對RWS的認知越來越深入，它的應用場景會更加豐富，其在參與和管理藥物生命周期過程中的深度和意義，也將得到更多驗證。當然，RWS應用場景的廣泛化，并不意味著RCT大勢已去。我們應更理性、科學地看待RCT和RWS之間的關系，兩者不能相互取代，而是各有優勢、互為補充。選擇RWS還是RCT，主要取決于哪種研究方法能更科學地回答醫學問題。

醫療數據管理理念更新迭代

RWS是一種研究環境、研究方法和研究過程。通過RWS把RWD轉換成RWE后，這些來自真實世界的證據才有可能在各種場景中發揮主體作用。只有依托數據，才能形成證據。

在“互聯網+”的時代背景下，醫療數據公司應運而生。早期的醫療數據公司由技術人員主導，偏重于借助技術手段實現數據的量級積累，我們稱之為“互聯網+醫療數據”階段。隨著行業發展及對醫療大數據認知的不斷深入，醫療大數據公司更注重醫療數據的價值和應用，培養了更多既懂醫療數據，又了解技術語言，同時具備臨床研究思維的復合型人才。于是，大數據公司過渡到了“醫療數據+互聯網”階段。與“互聯網+醫療數據”階段相比，表面上看僅僅是詞匯順序的調換，但醫療數據管理理念的更新迭代已悄然發生。RWS是一項結合醫學、藥學、數據、技術、統計等多專業的復雜工作，在一定程度上將推動醫療數據公司發展。

隨著對醫療數據價值的不斷挖掘與應用， RWS呈現出河出伏流的發展勢頭。然而，其發展所面臨的挑戰也不容忽視。

一是數據來源和數據質量需進一步規范。RWD在被記錄、采集、存儲等流程中，缺少規范和標準嚴格的數據源頭，在數據治理上需要耗費很高的時間成本與人力成本。此外，一些很重要的研究數據需要后補甚至遺漏缺失，也會影響RWS的規范性和完整性。

二是多源異構數據對接問題待解決。RWD是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據，不同來源的數據結構和標準差異較大，這需要我們在多源異構數據對接及數據衍生計算、數據重構上探索一條更高效、精準的道路。

三是RWS的科學性、嚴謹性有待進一步提高。RWS是一個需要滿足多重需求的研究方法，要求同時具備科學性、政策性和探索性。在這一過程中，設計更合理的研究方案，更規范地執行研究方案，更嚴謹地開展統計分析，保障研究證據的真實性、科學性、合規性、合理性及可解釋性等，都需進一步加強。

未來，RWS應用場景將更加豐富，對RWS的認知也將更全面。以往我們認為RWS不能參與以藥品注冊為目的的臨床研究，但隨著監管政策的開放和完善，RWS在注冊臨床研究中也能發揮積極作用；以往，我們認為RWS不應該被干預，收集到什么數據就分析什么數據，但隨著國際研究者的經驗分享及國內研究者的不斷探索，我們發現，只要不偏離真實的診療環境，RWS可以進行必要的干預。隨著各類指導原則的落地及歐美等國家和地區RWS的經驗輸出，加上方法學和大數據技術的日趨完善，未來RWS必將發揮出更大的價值。

（來源：中國醫藥報）